Le Musée des Beaux-Arts de Mulhouse est une structure atypique dans le paysage muséal français. La naissance de la collection fut initiée par les membres de la Société Industrielle réunis dans le Comité des Beaux-Arts fondé en 1831. La fondation du musée en 1864 est due à la personnalité de Frédéric Engel-Dollfus, gendre de Jean Dollfus, directeur de l’établissement DMC, dont il devient associé en 1848. Grand négociateur de traités pour la défense des intérêts économiques alsaciens, c’est un grand philanthrope et mécène dans différents domaines de la vie de la cité (dispensaire, diaconat, musée historique, bibliothèque). Au Musée des Beaux-Arts, il fera don d’une soixantaine de toiles, ainsi que d’une collection d’estampes d’une très grande valeur.
Frédéric Engel-Dollfus propose en 1881 de construire exclusivement sur des fonds privés un bâtiment pour abriter la collection constituée par les membres de la SIM. Celui-ci est construit non loin de la gare par l’architecte suisse Frédéric-Louis de Rutté et inauguré en mai 1883 ; il abrite aujourd’hui le Musée de l’Impression Sur Etoffes (MISE).
Les patriciens mulhousiens achètent des tableaux pour le musée non seulement au Salon de Mulhouse, mais aussi à celui de Paris. Les peintres d’origine alsacienne sont mis à l’honneur dans les acquisitions du musée (les frères Benner, Brion, Doré, Lauth, Schutzenberger, Zuber, Zwiller). À côté de toiles folkloristes, une large place est faite aux portraits de personnalités locales, notamment Jean-Jacques Henner.
Pendant la Seconde guerre mondiale, les biens de la Société industrielle sont confisqués et le musée devient une « Städtische Kunsthalle » (galerie municipale), qui acquiert exclusivement des artistes allemands et alsaciens, principalement à l’issue d’expositions organisées dans le musée ou ailleurs en Alsace. Le bâtiment endommagé lors de bombardements est fermé en 1944.
Le musée devient municipal en 1958. En 1971 a lieu le transfert officiel du musée dans la maison Steinbach place Guillaume Tell. Bâtie en 1788 par le manufacturier Jean Vetter, celle-ci avait été donnée à la Ville en 1894 par les héritiers de Jean-Georges Steinbach, industriel et mécène des musées mulhousiens. L’aile latérale sur le jardin est ajoutée en 1924. Le bâtiment accueille successivement un musée technologique, l’École supérieure de commerce en 1924, le musée historique en 1937 et le musée des Beaux-Arts en 1971.
L’abstraction fait son apparition au musée dans les années 1980 (Jean Legros, Aurélie Nemours, Maggy Kaiser). Dans la décennie suivante, l’intégralité du 2e étage du musée est dévolue aux expositions temporaires. En 2017, le musée est rénové et son parcours permanent s’étend désormais du Moyen-Age au 20e siècle. Ses collections sont aujourd’hui en partie propriété de la Ville de Mulhouse et de la Société Industrielle de Mulhouse.